肝癌是全球癌症死亡的第三大死因，在我国的发病率和致死率居高不下。面对这一严峻挑战，类器官技术的出现为我们攻克肝癌提供了新的思路。通过干细胞来源的人肝癌类器官培养，通常需要经过多个阶段，每个阶段都依赖于不同的细胞因子来支持细胞的增殖、分化和维持。

一.诱导分化阶段的细胞因子

在诱导分化阶段，以下细胞因子起着关键作用：

• Activin A: 激活SMAD2/3信号，诱导内胚层分化。
• BMP4: 促进内胚层细胞的形成。
• FGF2（bFGF）: 促进内胚层向肝前体细胞的分化。
• Wnt3a: 激活Wnt/β-catenin通路，维持干性并诱导早期肝祖细胞增殖。

二.前体细胞扩增阶段的细胞因子

在前体细胞扩增阶段，以下因子有助于细胞的增殖：

• EGF（表皮生长因子）: 促进上皮细胞增殖。
• HGF（肝细胞生长因子）: 通过c-Met受体激活促增殖和抗凋亡信号。
• FGF10: 维持肝祖细胞自我更新。
• R-spondin1: 增强Wnt信号，维持细胞增殖，模拟肝癌中Wnt通路的异常。

三.成熟与肿瘤化阶段的细胞因子

在成熟与肿瘤化阶段，关键细胞因子包括：

• Oncostatin M（OSM）: 联合地塞米松促进肝细胞成熟。
• TGF-β: 诱导上皮-间质转化（EMT），增强细胞的侵袭性，尤其对某些肝癌亚型有依赖性。

四.继续培养阶段的细胞因子

在继续培养阶段，可以使用以下组合以维持细胞的增殖：

• EGF + HGF: 持续促进细胞增殖。
• Wnt3a + R-spondin1: 维持Wnt通路的激活，模拟CTNNB1突变型肝癌。

通过精细调控上述各阶段的细胞因子，我们可以建立高度模拟肝癌生物学特性的类器官模型，该模型适用于药物筛选及机制研究。在实际操作中，可以根据具体研究目标对培养条件进行优化。

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